关羽父子被害的消息传到成都，刘备仰天长啸一声，昏倒在地。他立誓要灭了东吴，为关羽报仇。公元221年他称帝以后，不顾众臣反对，把诸葛亮留在成都辅佐太子刘禅，亲自率领大军去征伐东吴。
刘备一面准备出兵，一面传讯张飞到江州（今四川重庆）会师。还没有等刘备出兵，张飞的部将叛变，杀了张飞，投奔东吴。刘备一连丧失两员猛将，力量大大削弱，但他报仇心切，无法冷静。
孙权听说刘备出兵声势浩大，也有些害怕，派人向刘备求和，但是遭到刘备的拒绝。
没过几天，蜀汉人马已经攻下巫县（今四川巫中县北），一直打到秭归（在湖北省西部，秭音zǐ）。孙权知道讲和已经没有希望，就派陆逊为大都督，带领五万人马去抵抗。吴国的文武大臣，对陆逊就任大都督议论纷纷。有的说陆逊声望不高，怎么能指挥打仗？有的说陆逊才能不够，担当不起统帅的重任。孙权认为陆逊为人忠厚，才能出众。所以他力排众议，坚决把统帅的重任交给陆逊。
为了提高陆逊的威望，孙权在文武百官面前对陆逊说：“朝廷里的事，由我主持；外面打仗的事，由你负责。”说完，就把自己佩带的宝剑交给陆逊，接着说：“有人不听指挥，我允许你先斩后奏。”陆逊辞别孙权，带着水陆两军来到前线。
这时，刘备出兵未过数月，就攻占了东吴的五六百里土地。他从秭归出发，急于继续向东进军。随军官员黄权劝阻他说：“东吴人打仗向来很勇猛，千万别小看他们。我们水军顺流而下，前进容易，要退兵可就难了。还是让我当先锋，在前面开路，陛下在后面接应。这样比较稳妥。”
刘备挥戈心切，哪儿肯听黄权的话。他要黄权守住江北，防备魏兵；自己率主力沿着长江南岸，翻山越岭一直进军
东吴将士看到蜀军得寸进尺，步步紧逼，都摩拳擦掌，想和蜀军大战一场。但陆逊却按兵不动。这样，吴蜀两军从第二年二月相持到六月。刘备见一时不能取胜，心生一计，命令吴班带着一万多老弱兵士，到靠近吴军的地方去扎营，自己率领精兵八千，到山谷里埋伏起来。吴班领士兵挑战，耀武扬威，不断辱骂吴军；许多士兵还脱下衣服，赤身裸体地坐着或者躺着，来引诱吴军进攻。吴军将领十分气愤，都要求跟蜀军拼杀，陆逊说：“一定有诈，咱们不能盲目进攻，以免中计。”他命令吴军照旧坚守阵地，不要理睬蜀军的挑战。过了几天，刘备知道自己的诱敌之计已经被陆逊识破，只好从山谷里撤出伏兵。
当时正是盛夏季节，天气异常炎热，蜀军士兵忍受不了蒸人的暑气，叫苦连天。刘备只得让水军离船上岸，和陆军一起，靠着溪沟山涧、树林茂密的地方，扎下互相连接的四十多座军营，以便躲避暑热，休整军队，等到秋凉后再向吴军大举进攻。陆逊看到蜀军战线拉得过长，兵力分散，士卒疲乏，士气低落，认为进行反攻的条件已经成熟。他仔细拟定了破蜀的作战方案，写成报告，向吴主孙权请示。孙权看了看报告，高兴地说：“东吴有了这样的将领，我还有什么不放心的呢！”
一天，陆逊召集大小将士，宣布了出兵破蜀的计划。将领一听要去破蜀，感到又惊奇，又疑虑。陆逊看出将士们的心思，说：“刘备是个能干的人，诡计多端。刚到这里的时候，水陆两军并进，军纪严肃，士气旺盛。我不和他交战，是为了避开他的锋芒。如今他让水军离舟上岸，连营结寨，不但兵力分散，而且军心懈怠，士气消沉，蜀军原来的那股锐气已经磨灭了，我们反攻取胜的大好时机已经到来了！”将领们听了陆逊这一番话，这才佩服陆逊有远见。
为了使反攻有把握取得胜利，陆逊先派出一小部分兵力，对蜀军的一个营寨进行试探性进攻，战斗结果吴军败下阵来，可陆逊却找到了攻破蜀军的办法，那就是用火攻。
当天晚上，陆逊命令将士每人各带一束茅草和火种，预先埋伏在南岸的密林里，等到三更时分，就直奔江边，火烧连营。
到了三更，东吴四员大将率领几万兵士，冲近蜀营，用茅草点起火把，在蜀营的木栅栏边放起火来。那天晚上，风刮得很大，蜀军的营寨都是连在一起的，点着了一个营，附近的营也就一起燃烧起来。一下就攻破了刘备的四十多个大营。
等到刘备发现起火，已经无法抵抗。在蜀兵将士的保护下，刘备才冲出了火网，逃上了马鞍山。
陆逊命令各路吴军，围住马鞍山发起猛攻，留在马鞍山上的上万名蜀军顿时全部溃散了，死伤不计其数。一直战斗到夜里，刘备才带着残兵败将，突围逃走。吴军发现了，紧紧在后面追赶。亏得沿途的驿站，把丢下的辎重、盔甲堵塞在山口要道上，阻挡住了东吴的追兵，刘备才逃到了白帝城（在今四川奉节县白帝山上）。
这一场大战，蜀军几乎全军覆没，船只、器械和军用物资，全部被吴军缴获。历史上把这场战争称作“猇亭之战”，也叫“彝陵之战”。