这首诗主旨古今看法分歧不大，古人多认为“刺重敛”，《毛诗序》曰：“国人刺其君重敛，蚕食于民，不修其政，贪而畏人，若大鼠也。”朱熹《诗序辨说》曰：“此亦托于硕鼠以刺其有司之词，未必直以硕鼠比其君也。”今人多认为是反对剥削，向往乐土的。自从人类进入阶级社会以后，被剥削阶级反剥削斗争就没有停止过。奴隶社会，逃亡是奴隶反抗的主要形式，殷商卜辞中就有“丧众”、“丧其众”的记载；经西周到东周春秋时代，随着奴隶制衰落，奴隶更由逃亡发展到聚众斗争，如《左传》所载就有郑国“萑苻之盗”和陈国筑城者的反抗。《硕鼠》一诗就是在这一历史背景下产生的。全诗三章，意思相同。头两句直呼剥削者为“硕鼠”，并以命令的语气发出警告：“无食我黍(麦、苗)！”老鼠形象丑陋又狡黠，性喜窃食，借来比拟贪婪的剥削者十分恰当，也表现诗人对其愤恨之情。三四句进一步揭露剥削者贪得无厌而寡恩：“三岁贯女，莫我肯顾(德、劳)。”诗中以汝、我对照：我多年养活汝，汝却不肯给我照顾，给予恩惠，甚至连一点安慰也没有，从中揭示了汝、我关系的对立。这里所说的汝、我，都不是单个的人，应扩大为你们、我们，所代表的是一个群体或一个阶层，提出的是谁养活谁的大问题。后四句更以雷霆万钧之力喊出了他们的心声：“逝将去女，适彼乐土；乐土乐土，爰得我所！”诗人既认识到汝我关系的对立，便公开宣布“逝将去女”，决计采取反抗，不再养活汝！一个“逝”字表现了诗人决断的态度和坚定决心。尽管他们要寻找的安居乐业、不受剥削的人间乐土，只是一种幻想，现实社会中是不存在的，但却代表着他们美好的生活憧憬，也是他们在长期生活和斗争中所产生的社会理想，更标志着他们新的觉醒。正是这一美好的生活理想，启发和鼓舞着后世劳动人民为挣脱压迫和剥削不断斗争。
这首诗纯用比体，《诗经》中此类诗连同本篇只有三首，另外两首是《周南·螽斯》、《豳风·鸱鸮》。这三首的共同特点就是以物拟人，但本篇稍有不同。另两篇可以看作寓言诗，通篇比喻，寓意全在咏物中。本篇以硕鼠喻剥削者虽与以鸱鸮喻恶人相同，但《鸱鸮》中后半仍以鸟控诉鸱鸮展开，寓意包含在整体形象中，理解易生分歧；而本篇后半则是人控诉鼠，寓意较直，喻体与喻指基本是一对一的对应关系，《诗序》认为老鼠“贪而畏人”，重敛者“蚕食于民……若大鼠也”，对寓意的理解与两千年后的今人非常相近，其理就在此。
人人出生在黎明，消迹于黑暗，理想如同太阳永远高高在你的头顶，困难，却总如影子跟在你的身后。
《硕鼠》便是诗人被痛苦压榨后的哭诉。一个充满悲情，被现实苦难逼到忍无可忍，终于想起头顶还有个理想的诗人。
撇开时代历史的局限，每个人从出生便将理想刻在身上。鲁迅在三味书屋的书桌上刻下一个早字，便开始了对理想的追逐。时代允许他能做出更多为了理想而奋斗的努力。但在先秦那个时代，只有特定的少数人才有真正的自由。广大生活在底层的奴隶们，只能默默忍受这无休止的剥削，一代又一代的思想沿袭，使许多人离理想自由之路越来远远，麻木的神经，也激不起一点点挣扎的渴望。
但总有部分人，在麻木的外表下隐藏着倔强的性格。《硕鼠》的作者知道，自己收获的庄稼不能总这么白白地送给那些奴隶主，所以他不停地呼喊，田鼠啊田鼠，你们不要再吃我的粮食了，我已经被压榨了许多年了，你们是中山狼，是农夫怀里的蛇，你们永远都不会真心真意的去感激我，慰劳我。你们只会愈来愈狠重地搜刮我身上的每一滴血。一遍又一遍，诗人咏唱出压在心中几欲忘却了的悲痛。
在最黑暗的世界里，哪怕一丝弱弱的光线，都会带来最猛烈的动荡。如同弹簧，压得越紧，反抗力越强。诗人头脑中迸发的念头如春天里的草一般疯长。长久的压力与痛苦让这个愿望变得无坚不摧。虽然，他们的理想是那么的卑微，仅仅就是为了生存。然而，愈穷之人，反抗性也就愈强。因为他们一无所有，他们也就最义无反顾。“逝将去汝”——我发誓我一定要离开你们，这是他们发自肺腑的铿锵有力的愿望，这是他们隐忍了许久后的无奈挣扎，一次精神上决绝的自我放逐。抛弃了从出生之日起便钉在身周边的无形篱笆，畅想那可以自由幸福生活的乐土，畅想那永远听不到痛苦之声的乐郊。尽管这仅仅是理想，在那落后黑暗的时代，这甚至是幻想。但只要有理想，便会有动力。有动力，便有了克服困难痛苦的希望，他们便向前走了一步。
现代人从各个方面都有着先秦社会奴隶永远都无法想像到的自由和便利，但对于痛苦与艰难的体验，仍然亘古未变。甚至说，我们比先秦时代的奴隶们更痛苦了。因为，奴隶在长久的精神麻醉下，对外在的困难痛苦有着较大的忍耐力。而现代都市中的人们在自由的旗帜下让自己的感官变得极其敏锐，同时外在环境的复杂化带给人们更多的陌生感。如何面对种种艰难困苦，除了用自己的毅力支撑自己之外，别忘了，我们还有理想，只不过，需要我们抬起头，看看蓝天白云，找到我们的希望。《硕鼠》描写的奴隶们从一出生就被剥夺了种种作为人的权利，他们身上捆绑的枷锁足以让他们每次的呼吸都变得沉重。但他们仍能追求理想，追求无忧无虑，快乐幸福的乐土。为什么我们不能呢？
司马迁《史记》记载，秦国丞相李斯在做小官吏的时候，沉闷痛苦，郁郁不得志。一天偶然见到在厕所中藏匿的老鼠，吃的是不干净的食物。如果有人或狗过来，它们还会惊恐万分地四处逃散，境况极其悲惨。如同自己现在的境遇。后来又看到粮仓中的老鼠，看到它们住在高屋大房之下，吃着丰盛的粮食，也不会有人或狗的惊扰，不禁喟然长叹，感慨彼此的差距。为了追求做仓中鼠，李斯拜荀子学习“帝王之术”，经过种种努力，终于成为大秦帝国开国丞相。
又称属相。古代术数家拿十二种动物来配十二地支，子为鼠，丑为牛，寅为虎，卯为兔，辰为龙，巳为蛇，午为马，未为羊，申为猴，酉为鸡，戌为狗，亥为猪。后以为某人生在某年就肖某物，如子年生的属鼠，亥年生的属猪，称为十二生肖。至于为什么老鼠排在十二生肖的首位，汉族民间故事说流传这样的说法：当年轩辕黄帝要选十二动物担任宫廷卫士，猫托老鼠报名，老鼠给忘了，结果猫没有选上，从此与鼠结下冤家。大象也来参赛，被老鼠钻进鼻子，给赶跑了，其余的动物，原本推牛为首，老鼠却窜到牛背上，猪也跟着起哄 ，于是老鼠排第一，猪排最后。虎和龙不服，被封为山中之王和海中之王，排在鼠和牛的后面。兔子又不服，和龙赛跑，结果排在了龙的前面。狗又不平，一气之下咬了兔子，为此被罚在了倒数第二。蛇、马、羊、猴、鸡也经过一番较量，一一排定了位置，最后形成了鼠、牛、虎、兔、龙、蛇、马、羊、猴、鸡、狗、猪的顺序。传说故事虽不是对问题的科学解释 ，但它却体现了人们希望对十二生肖的选择做出解释的愿望。